Antes de ingresar al Poder Judicial, Lorenzetti jamás había ocupado un cargo público: se dedicaba a su estudio jurídico y a la docencia. Su inserción en el sistema judicial llegó en agosto de 2004, cuando fue designado brevemente como representante del Senado en el Jury de Enjuiciamiento del Ministerio Público. Poco después, con la renuncia de Adolfo Vázquez, Néstor Kirchner lo propuso como ministro de la Corte Suprema. En diciembre de ese mismo año, asumió con el respaldo de todos los bloques políticos.
En 2007 reemplazó a Enrique Petracchi como presidente del máximo tribunal, rol que desempeñó durante ocho años. Durante su gestión, promovió una política de comunicación judicial más abierta, creando instituciones como el Centro de Información Judicial (CIJ) y la Conferencia Nacional de Jueces, e impulsó que los magistrados tributen el Impuesto a las Ganancias.
Tuvo una relación ambivalente con el kirchnerismo. En 2013, votó contra la inconstitucional reforma del Consejo de la Magistratura impulsada por Cristina Kirchner, pero ese mismo año consideró válida la Ley de Medios, una herramienta clave para el disciplinamiento mediático kirchnerista. Fue también objeto de críticas por parte de Elisa Carrió, quien impulsó un pedido de juicio político en su contra vinculado a las causas de Fútbol Para Todos y presuntas irregularidades en el sistema informático del Poder Judicial.
