Entre 1985 y 1986 trabajó en Chulucanas, Perú, como vicario parroquial y canciller. Regresó a Estados Unidos para promover vocaciones y recaudar fondos para las misiones. En 1988 volvió a Perú como director de formación de aspirantes agustinos en Trujillo, labor que desempeñó durante una década.
En esa etapa ejerció también como prior de comunidad, maestro de profesos y vicario judicial de la arquidiócesis de Trujillo. Enseñó Derecho Canónico, Patrística y Moral, y dirigió el Seminario Mayor como rector interino. Fundó dos parroquias en la región: Nuestra Señora de Monserrat y la hoy Parroquia Santa Rita de Cascia.
En 1998 fue elegido prior provincial de su provincia agustiniana en Chicago y asumió el cargo en 1999. Dos años más tarde, el Capítulo General de la Orden lo eligió prior general, cargo para el que fue reelegido en 2007. Durante ese periodo, fortaleció los vínculos con el Vaticano y lideró el Instituto Augustinianum.
Tras su mandato, volvió a EE.UU., donde fue vicario provincial y formador en Chicago. En 2023, el papa Francisco lo designó al frente del Dicasterio para los Obispos, uno de los organismos más influyentes en la estructura de gobierno de la Iglesia.
Su elección como papa en 2025 representa el cierre de un camino marcado por la humildad, la formación intelectual y el compromiso con las comunidades más necesitadas. La Iglesia católica abrió así una nueva etapa bajo el liderazgo de un pastor con corazón latinoamericano y visión global.